HOGYAN ÉRZÉKELI AZ IMMUNRENDSZER A GLUTÉN JELENLÉTÉT?

COELIAKIA – EGY ISMERT TRIGGER (GLUTÉN) ÁLTAL KIVÁLTOTT SZISZTÉMÁS, AUTOIMMUN BETEGSÉG

2012 októberében az ausztráliai Synchroton kutatási központban először tették láthatóvá a glutén és az immunrendszer T sejtjei közötti kapcsolatot, ami egyértelműen igazolja a lisztérzékenység – coeliakia - kiváltásában szerepet játszó immunsejtek szerepét. A jelen statisztikák alapján minden 133. embert érint ez az eltérés, ami genetikailag determinált. A populáció csaknem felében megtalálható a coeliakiára való genetikai hajlam – a HLA-DQ2 vagy HLA-DQ8 gén, ami a T sejt és a glutén közötti immunválaszt kiváltja. A HLA-DQ2 hordozók közül minden 20., míg a HLA-DQ8 hordozók közül minden 150. embernél alakul ki a lisztérzékenység. A HLA-DG gének egyéb változatait hordozó személyek védettek a betegséggel szemben. Dr Hugh Reid a kutatás vezetője így nyilatkozott: „Most először sikerült szubmolekuláris szinten szemmel láthatóvá tenni a glutén, illetve az immunválasz kiváltásáért felelős két protein interakcióját”.

ORVOSTÖRTÉNETI HÁTTÉR

A történelmi áttekintés jól tükrözi a betegség megfigyelésének és megállapitásának különböző lépéseit. Mindennapi gyógyító munkánk során gyakran foglalkozunk ezzel a kórképpel, azonban utóbbi idők kutatásai alapján bekövetkezett rendkivüli fejlődést és szemléletváltozást nem mindig realizáljuk.

Cappadociai Aretaeus i.sz. I. évszázadban írta le először a lisztérzékenység tüneteit (innen ered a coeliakia – hasbetegség elnevezés), majd Samuel Jones Gee ( 1839 - 1911) angol gyermekgyógyász 1888-ban publikálta a coeliakia klinikai képét és megállapította a diéta jelentőségét is.

1953-ban Williem Karel Dicke (1905-1962) holland gyermekgyógyász összefüggést talált a betegség és néhány gabonaféle fogyasztása között. Munkatársaival azt is igazolja, hogy a búza alkoholban oldható fehérje frakciója, vagyis a gliadin felelős a zsírfelszívódási zavarért.

1957-ben végezték az első vékonybél biopsziát, majd a glutén szerepének igazolására ismételt mintavételt tartottak szükségesnek a glutén elhagyását követően is.

1970-ben Interlakenben elfogadott konszenzus alapján a végleges diagnózis felállításához három alkalommal javasolták a vékonybélbiopszia elvégzését. A betegség gyanúja esetén, majd eliminációs diétát követően és a harmadik mintavételt a glutén ismételt expozicióját követően végezték.

1972-ben Seah és mtsai írták le, hogy a lisztérzékenyek vérében autoantitestek mutathatók ki, melyek a normál kötőszövettel reakcióba lépnek. Az ellenanyagok kimutatására először kísérleti állatok szöveteit (májat, vesét nyelőcsövet) használták, majd észlelték, hogy a coeliákiás betegek ellenanyagai szinte minden emberi szervhez kötődnek. A majomnyelőcsővel kapcsolódó antitestet endomizium elleni antitestnek (EMA), míg az emberi vékonybélhez kapcsolódókat jejunum elleni antitestnek (JEA) nevezték el. A különböző antitestek mindegyikének azonos a célmolekulája, vagyis minden esetben a szöveti transzglutamináz enzim a kötődés helye.

Széleskörü genetikai családvizsgálatok során mutatták ki a coeliákia kialakulásának egyik alapfeltételét azt a genetikai hajlamot, amit a HLA-DQ2 vagy HLA-DQ8 haplotipus jelent. A táplálékban levő és a bélfalon lebontatlanul áthaladó glutén ill. prolamin ezekben az esetekben kapcsolódik az immunsejtekkel, ami egy immunfolyamatot indít el a gyulladásos T, B sejtek és citokinek aktiválódása következtében. A szövettani vizsgálat során a bolyhokban levő intraepitelialis lymphocyták (IEL) számának növekedését lehet kimutatni és súlyos esetekben boholyatrophiát.

Az 1950-es évektől hosszú út vezetett 2012 októberéig, amikor Ausztráliában vizualizálták a glutén és az immunsejtek kapcsolódását, mint a gluténszenzitiv enteropathia genetikai prediszpozició melletti kiváltó okát és annak módját.Természetesen ez a lépés további kutatások alapját jelenti.

A coeliakia kialakulásában tehát jelen ismereteink alapján három tényező játszik fontos szerepet: a speciális genetikai prediszpozició, a glutén és a kárositó hatást okozó T-sejtek.

A lisztérzékeny betegek kb. 90%-ánál mutatták ki, hogy előzőleg adenovírus fertőzésen estek át. A bélbolyhok nyálkahártyája a fertőzés miatt áteresztőbbé válik a gliadin molekula számára. Szerepet játszanak kémiai és mechanikai hatások, gyulladásos folyamatok, fertőzések, a bélflóra megváltozása.

A coeliakia tehát nem allergia, hanem a fenti folyamat során képződött antitestek különböző szervekre gyakorolt hatása, valamint intraepithelias lymphocyták és cytotoxikus T-sejtek okozta immunfolyamat, amelyben a kiváltó ok (glutén ) és az autoantigén (transzglutamináz) is ismert. A glutén elhagyását követően az autoimmun folyamat megszűnik és az esetek jelentős részében a beteg tünetmentes lesz.

MI A GLUTÉN ?

A glutén (sikér) a búza, rozs és az árpa vízben oldhatatlan fehérje komplexe. A gabonafélék legfontosabb fehérje összetevői az alkoholban oldódó prolaminok, amelyek az érett mag fehérjetartalmának felét jelenti. A búza gluténjét sokféle prolamin (gliadinok és gluteninek) alkotják. A búzában található gliadin mellett egyéb gabonafélék prolaminjai is hasonló immunológiai reakciókat váltanak ki. Ezek a rozsban található secalin, az árpában a hordein, valamint a zabban levő avenin. (Utóbbi eltérő immunológiai hatást vált ki tekintettel arra, hogy prolamin tartalma az össz-fehérjetartalom 10-15%-a, szemben a másik hárommal, ahol ez az arány 40-50%). Finnországban, Olaszországban történő vizsgálatok során megállapitották, hogy 165 vizsgált személy esetében 3 mutatott kóros reakciót zab fogyasztása során és ezekben az esetekben sem zárható ki a zabkészítmény egyéb gabona gluténtartalmával történt kontaminációja.

EPIDEMIOLÓGIA

Fejlett országokban a a coeliakia előfordulása 1:100 és enyhe női dominanciát mutat.

Előfordulásának világszerte észlelhető növekedését a csecsemőkori bélflórával ill. a megfelelő bélflóra kialakulásának hiányával is összefüggésbe hozzák. A coeliakia gyakoribb előfordulását észlelték császármetszéssel születettek körében.

Tekintettel arra, hogy autoimmun folyamat, így egyéb autoimmun betegséggel együtt gyakrabban fordul elő.

DIAGNÓZIS

Egy diagnózis felállításához fontos, hogy a betegek vizsgálata, valamint tüneteinek és leleteinek értékelése során egy bizonyos betegség lehetősége felvetődjön bennünk.

Mikor gondoljunk a mindennapos orvosi gyakorlatban coeliákiára? A válasz lehet, hogy gyakran, de perzisztáló vashiány, fogyás, elhúzódó és intenzív tünetekkel járó enterális fertőzést követően és autoimmun betegségben szenvedők vizsgálata során mindig ! Fontos tudni, hogy a coeliakia bármelyik életkorban kezdődhet és egy szisztémás betegség!

A történeti áttekintés során kezdetben a betegség elnevezése a hasi tünetek – hasi betegség = coeliakia - alapján történt, de ma már tudjuk, hogy a klinikai kép és a glutén által kiváltott reakciók nagyon széles skálájával találkozhatunk.

Az utóbbi időben a betegek gyakran az internet „segítségével” saját maguknak állítják fel a lisztérzékenység diagnózisát és elkezdik a gluténmentes étrendet. Később ennek betartása nehézségekbe ütközik és ekkor fordulnak orvoshoz a betegség orvosi igazolása vagy kizárása érdekében. Ilyen esetekben a szerológiai és a szövettani vizsgálat is gyakran negatív eredménnyel jár. Ekkor indokolt a genetikai vizsgálat elvégzése, ami a HLA-DQ2 vagy HLA-DQ8 haplotipusok kizárása esetén a coeliakia diagnózisát is egyértelműen kizárja. HLA-DQ2 vagy HLA-DQ8 konstelláció esetén glutén-terhelést követően végezhetőek el a szerológiai és szövettani vizsgálatok, amelyek a betegséget ilyen esetekben igazolhatják.

A betegek lisztérzékenységre vonatkozó öndiagnózisa gyakran az igen elterjedt étel intolerancia és/vagy ételallergia teszteken alapulnak. Az étel intolerancia tesztet már saját maguknak is el tudják végezni és a liszt vagy glutén pozitivitás esetén már fel is állítják a diagnózist. Ebben az esetben olyan IgG tipusu ellenanyag kerül kimutatásra, ami nem a transzglutamináz elleni antitest. Lisztallergia során IgE tipusu ellenanyagot mutatnak ki, ami pozitivitása szintén nem a coeliakiát igazolja. A coeliakia kimutatására kialakított gyorstesztek ezzel szemben a transzglutamináz elleni IgA antitestet mutatják ki. A beteg IgA hiánya esetén a coeliakia kimutatására vonatkozóan a gyorsteszt ál-negativ eredményt fog adni. A klinikai kép alapján is indokolt esetekben el kell végezni laboratóriumi teszttel a transzglutamináz IgA mellett transzglutamináz IgG antitest vizsgálatot is.

Mi az a transzglutamináz? Ez a szervezetben megtalálható enzim, a "szöveti" vagy 2-es típusú transzglutamináz, jelátvivő anyagként (G-protein) működik. Stabilizálja a kötőszövetet, elősegíti a sebgyógyulást, részt vesz bizonyos idegek működésében,. Intracellulárisan elhelyezkedve az antitestekkel nem kerül kapcsolatba, azonban ha kijut a sejtek közötti térbe, a kötőszövetbe, az endomizium és a retikulin felszínéhez kapcsolódva fehérje keresztkötődéseket létrehozó enzimként működik és az ellenanyagok már felismerik.
Lényegében ennek az enzimnek és az ellene termelődött ellenanyagnak a felismerésével igazolódott, hogy a gluténszenzitív enteropátia egy autoimmun betegség. Vagyis: a szervezet a saját fehérjéje (transzglutamináz-2) elleni kóros immunfolyamat hatására károsodik.

A szöveti transzglutamináz elleni antitestek (IgA és IgG) kimutatása jelenti a coeliakia gyanú esetén az első vizsgálatot. Immunológiai laboratóriumok deamidált gliadin peptid IgA és IgG tipusu antitesteket is vizsgálnak. Kevés laboratórium végzi az endomizium elleni antitest kimutatását (EMA). Coeliakia követésre a transzglutamináz IgA és IgG ellenanyag vizsgálat javasolt.

Duodenum nyálkahártyából nyert szövettani mintavétel egyértelműen igazolja a gyulladást és annak fokát is (Marsh klasszifikáció). Glutén okozta bőrgyógyászati eltérés – dermatitis herptiformis During - során a bőrbiopsziában végzett IgA depozitum kimutatása jelenti a kórismét.

A szerológia és szövettan pozitivitását követően beállított gluténmentes diéta a tünetek megszűnését eredményezi.

HLA meghatározást a mindennapos gyakorlatban rutinszerűen nem végzünk, amit a vizsgálat OEP által nem-finanszírozott volta is magyaráz. A genetikai vizsgálatok segíthetnek a nem egyértelmű esetek eldöntésében: a szövetkárosodás ellenére az EMA negatív (korán kezdett diéta hatására), illetve, ha a szövettani lelet nem egyértelmű. Javasolható a vizsgálat azokban az esetekben is, amikor a diétát csak a beteg tünetei alapján állították be. Esetükben, ha HLA-DQ2 vagy DQ8 haplotipus nem mutatható ki, a coeliakia biztonsággal kizárható.

A coeliákiban szenvedő betegeknél kimutatható a szöveti transzglutamináz enzim elleni antitest, valamint az antigén-prezentáció egy speciális humán leukocita antigének termelődésén alapuló típusa. Az antigén-prezentáció módja genetikailag meghatározott, egyénre jellemző és a benne résztvevő fehérjék típusától függ. Az intraepithelias lymphocyták, valamint cytotoxikus T-sejtek is aktiv szerepet játszanak a kórkép kialakulásában.

KLINIKAI KÉP

A típusos esetekben visszatérő vagy nem gyógyuló, egyéb okkal nem magyarázható hasmenések, haspuffadás, fogyás, vashiány, kifejezett laktóz intolerancia hívhatja fel figyelmünket és további diagnosztikus lépesek fele irányít. Gyakori, hogy egyéb autoimmun betegségben szenved betegünk vagy bőrtünetei is vannak.

coeliakia jéghegy - csatolt ábra

Tünetekkel járó coeliakia esetén a szerológiai vizsgálat mellett vékonybélben szövettani eltérést találunk és a betegnek egyértelmű gastrointestinalis tüneti vannak ( zsírszéklet, fogyás, hasmenés)– ez jelenti a diagnosztikai „jéghegy csúcsát”. Tekintettel a színes klinikai képre a szubklinikus coeliakia jelenti azokat az eseteket, ahol a betegnek csak emésztőrendszeren kivüli - extraintestinalis – tünetei vannak ( vashiányos anaemia, csontritkulás, májfunkciós eltérések, fogászati panaszok). Potenciális coeliakia esetén normál vékonybélnyálkahártya mellett a betegnél szerológiai eltérést észlelünk. Ilyen esetekben későbbiekben nagyobb valószínűséggel alakul ki eltérés a vékonybél területén is, illetve több helyről nyert biopsziavétel (duodenum bulbusából is) igazolhatja szövettanilag is a kórképet. Refrakter coeliakia során 12 hónapon keresztül betartott gluténmentes étrend mellett is vannak a betegnek tünetei. Ilyen esetekben a nem szigorúan betartott diéta lehetősége mellett felmerül egyéb betegség lehetősége is.

Vashiány mellett folsavhiány, D-vitamin, valamint egyéb vitaminhiány és annak tünetei jelentkezhetnek (pld. K-vitaminhiány esetén csökkent prothrombinszint). Másodlagos laktózintolerancia is gyakran okoz panaszokat, azonban a coeliakia mellett genetikailag meghatározott laktózintoleranciája is lehet betegünknek.

Észlelhetünk fogászati eltérést, fogzománchiányt, gingivitist, szájüregi aftákat, valamint osteoporosist.

Coeliakiában szenvedők körében autoimmun betegséget gyakrabban észlelünk. A gyulladásos bélbetegségek előfordulásának gyakorisága kb. tízszer, autoimmun májbetegségek előfordulási gyakorisága kb. négyszer magasabb, mint az átlag népesség körében. A májfunkciós eltérések a beállított gluténmentes étrend mellett az esetek jelentős részében normalizálódnak.

Gyakori a pajzsmirigybetegségek – hypothyreosis, thyreoiditis, Basedow-kór előfordulása is.

A coeliakia leggyakoribb társbetegsége az I-es tipusu cukorbetegség. A coeliakia diagnózisa megelőzheti a diabetesét, de az esetek 90 %-ban a diabetes az első kórisme. Ennek alapján javasolható a diabetes ezen csoportjában a coeliakia szűrővizsgálat elvégzése.

Egyéb autoimmun betegségek – Addison-kór, Sjögren syndroma, SLE, mellékpajzsmirigy betegségei is gyakrabban fordulnak elő.

A fel nem ismert coeliakia esetén a lymphoma gyakorisága magasabb, valamint a vékonybéldaganatok előfordulása is. Bizonyos neurológiai és psychiátriai tüneteket (polyneuropathia, ataxia, depresszió, migrén) is gyakrabban észlelhetünk coeliakia során, valamint felmerült az epilepszia előfordulásának magasabb kockázata is. A coeliakiában szenvedő betegek fertőzésveszélye magasabb, valamint a nem kezelt nők körében gyakoribb az alacsonyabb testsúllyal született magzatok aránya.

Néhány érdekes esetemet foglaltam össze:

1. 18 éves fiú, visszatérő hasmenés, hasi panaszok, fogyás, vashiány miatt végzett vizsgálatok során transzglutamináz IgG, IgA antitest pozitivitás mellett vékonybél biopszia képe negativ volt. Gluténmentes diétát intermittálva tartotta be, hasi panaszai nem szűntek meg, véres székürítést észleltünk kifejezett májfunkciós eltérések mellett (SAP: 542 U/L, gammaGT: 576 U/L), ASCA pozitivitás mellett. A colonoscopia és a szövettani vizsgálat is Crohn betegséget igazolt. Gluténmentes étrend, Crohn betegség kombinált kezelése mellett májfunkciói normalizálódtak, hasi panaszai megszűntek, panaszmentes lett, testsúlya növekedett. Édesanyja vashiánya hátterében is coeliakia igazolódott.

2. 31 éves nő, jelen vizsgálatát megelőzően 7 évvel napokig tartó, intenzív tünetekkel járó gastroenteritise volt. Ezt követően észlelte a nyers zöldségek és gyümölcsök fogyasztása után az oralis allergia szindróma tüneteit és a tavaszi pollen időszakban nasopharyngeális tüneteket is. Vegetáriánus lévén alacsony testsúlyát és vashiányát is étkezési szokásával magyarázták. Alkalmanként könyökén bőreltérést észlelt. Vizsgálatok nyirfapollen, mogyoróbokor pollen allergiát (IgE emelkedést) mutattak ki kifejezett transzglutamináz IgA,IgG és EMA valamint deamidált gliadin peptid antitest IgA és IgG pozitivitás mellett. Terhessége miatt a szigorú gluténmentes diétát kezdett - szövettani vizsgálatra csak terhességét követően kerül sor.

3. 25 éves nő, három éve ismert Sjögren syndroma miatt rendszeres ellenőrzés alatt áll. Gyakori puffadás mellett visszatérő gingivitis és szinte állandó kétoldali szájzugi berepedés okozta fő panaszát. Az elvégzett szerológiai vizsgálat, majd vékonybél biopszia is igazolta a coeliakiát – szövettan Marsh 3b stádiumot mutatott ki (subtotalis boholyatrophiát jelzett , intraepithelialis lymphocytaszám 80-100/100 sejt). A diéta betartását követően szájzugi berepedése, hasi panasza megszünt, fogínyfolyamata mérséklődött.

KEZELÉS

A fentiek alapján könnyen belátható, hogy a kórkép gyors és biztos megállapításának óriási a jelentősége, hiszen a diagnózis felállítása előtt gluténmentes diétát elkezdeni nem javasolt, a betegség ismeretében viszont a beteg további sorsának, egészségének egyetlen záloga az életre szóló gluténmentes étrend! Tekintettel arra, hogy az immunológiai folyamatot azokban a személyekben, akik genetikailag prediszponáltak a glutén váltja ki, így az étkezés során glutén nem kerülhet az ételekbe, alapanyagokba.

A lisztérzékenységben szenvedőknek szánt élelmiszerek összetételéről és címkézéséről szóló, 2009. január 20-i 41/2009/EK rendelet foglalkozik az élelmiszerek, kivéve a csecsemőtápszerek összetételével és megjelölésével. A rendelet határértékeket ad meg a gluténra, mivel nagyon nehéz teljesen gluténmentes élelmiszereket előállítani. A lisztérzékenyeknek ajánlott élelmiszerek lehetséges fokozatai:

„rendkívül kis gluténtartalmú'”: egy kilogramm élelmiszerben legfeljebb 100 mg glutén lehet

„gluténmentes”: a glutén aránya legfeljebb 20 mg/kg

„zabbal készült”: a glutén aránya legfeljebb 20 mg/kg, és a zab nem érintkezett búzával, rozzsal, árpával, vagy ezek hibridjeivel.

A rendeletet 2012. január 1-től hatályos.

A betegek figyelmét fel kell hívni a Lisztérzékenyek Érdekképviseletének Országos Egyesületére, melynek tagsága során folyamatosan hasznos információt kapnak az egyesülettől és a speciális termékek beszerzésekor bizonyos boltokban kedvezményben is részesülnek.

Az élelmiszereken az alábbi nemzetközileg elfogadott „gluténmentes” jelzést alkalmazzák. Az Áthúzott Kalász Szimbólum a gluténmentes termékek nemzetközi jelölésének egységes európai alkalmazása.

gluténmentes jel – mellékelt ábra

A jel használata a gyártók részére Európai Licenc Szerződéshez kötött, ami a Lisztérzékenyek Érdekképviseletének Országos Egyesületén keresztül érhető el. A jel használatának jogosultsága mellett a cégek egy kódszámot is kapnak, ami az engedélyezés országát, a céget és a terméket azonosítja. A 20 mg/kg alatti gluténtartalmú termékek esetén a kód előtt nincs jelzés, a nagyon alacsony gluténtartalmú termék első száma 100 az ország nevének jelzése előtt. A zabot tartalmazó gluténmentes termék jelölése „oats” taggal kezdődik, a nagyon alacsony gluténmentes és zabot tartalmazó termék 100-oats jelzéssel van ellátva.

A termékek gluténtartalmának megállapítására laboratóriumi teszteket használnak, ami a G12 antitesten alapul. A teszt az adott termékben levő leginkább immuntoxikus fehérjeszakaszt mutatja ki.

A jövő az új therápiás lehetőségek „2M”-je. Az egyik a gabona, a glutén – módositása. Az Aspergillus niger gomba által termelt prolyl-endoprotease nevű enzim alkalmazása, ami a glutén molekulát le tudja bontani a gyomor savas közegében is, majd a vékonybélbe kerülve a lebontott glutén már nem váltja ki a kóros immunfolyamatot. Az AN-PEP nevű enzim élelmiszerkiegészítőként élelmiszermatrixban kerülhet piacra. Nem helyettesíti a glutémnetes táplálkozást, de véletlenszerű, egyszeri glutént tartalmazó étel fogyasztása során alkalmazható. Gyógyszerként történő alkalmazásához klinikai vizsgálatok elvégzésére van szükség.

A másik kutatási terület az immunválasz módosítása, amihez a 2012 őszén végzett sikeres vizsgálat és a betegséget kiváltó folyamat legfontosabb pontjának a vizualizálása további therápiás lehetőségek előtt nyitja meg a kaput.

A coeliákia központi történéseibe nyert bepillantás alapján vérteszt és terápiás vakcina kidolgozásán dolgoznak, mely alkalmas lehet a coeliákiás betegek számára a gluténnal szembeni immuntolerancia helyreállítására. A coeliakia az elkövetkező években is sok újdonságot ígér a bélflóra genetikai vizsgálatokkal történő megismerésének bővülésével együtt.